Роль хирургического лечения при вторичных опухолях поджелудочной железы

• Вербовский А.Н.
• Сетдикова Г.Р.
• Семенков А.В.
• Гуревич Л.Е.
• Шикина В.Е.
• Скугарев А.Л.

Резюме

Актуальность. Изолированные метастазы в поджелудочную железу - крайне редкая патология с частотой встречаемости менее 2% всех злокачественных опухолей данной локализации. Лидирующими первичными локализациями при аутопсийном исследовании являются легкие, опухоли желудочно-кишечного тракта и гемобластозы, а после проведенного хирургического лечения чаще обнаруживались метастазы рака почки, легкого и толстой кишки. У большинства пациентов при обнаружении метастатического поражения поджелудочной железы имеется распространенное системное заболевание, поэтому зачастую вторичные новообразования данной локализации не подлежат хирургическому лечению. Поражения поджелудочной железы в виде солитарных образований метастатического происхождения встречаются редко и могут представлять собой значительную клиническую, радиологическую и/или диагностическую проблему при дифференциальной диагностике с распространенной протоковой аденокарциномой либо другими первичными гистотипами опухоли. По аналогии с хирургическим лечением первичных опухолей поджелудочной железы хирургическое вмешательство при солитарных метастазах новообразований других первичных локализаций в железу возможно только при отсутствии одновременно отдаленных метастазов других локализаций. При этом целью хирургического лечения является достижение резекции R0, поскольку нерадикальность операции и наличие признаков отдаленного распространения ассоциированы с плохой долгосрочной выживаемостью пациентов.

Цель - проанализировать опыт хирургического лечения 20 пациентов, перенесших резекцию поджелудочной железы за последнее десятилетие в связи с ее метастатическим поражением.

Материал и методы. Представлены клинические наблюдения 20 пациентов с вторичными опухолями поджелудочной железы, получивших хирургическое лечение в период с 2007 по 2023 г. в различных учреждениях г. Москвы.

Результаты. Лидирующей первичной локализацией метастазов в поджелудочную железу был почечно-клеточный рак (n=7). Метастазы: рака молочной железы (n=3), меланомы (n=3), колоректального рака (n=3), рака легкого (n=2) и рака яичника (n=2), метахронные (n=19), синхронные (n=1). Интервал от хирургического удаления первичной опухоли до обнаружения метастазов в поджелудочной железе зависел от первичной локализации (при почечно-клеточном раке и меланоме - в среднем 134 мес), при других типах опухолей - в среднем 34 мес. В большинстве случаев не выявлялись отклонения в данных лабораторных методов исследований (включая онкомаркеры). Трудности в диагностике метастазов в поджелудочную железу связаны с тем, что вторичные опухоли имитируют первичные неоплазии, особенно метастазы почечно-клеточного рака, напоминающие первичные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы.

Попытки дооперационной морфологической верификации образований в большинстве случаев носили множественный характер (от 2 до 5 биопсий). Диагностическая эффективность достигнута только в 3 из 20 (15%) наблюдений. Все случаи удачных исследований представлены толстоигольными биопсиями. Хирургическое лечение выполнено в объеме панкреатодуоденальной резекции (n=12), дистальной резекции (n=6), энуклеации метастаза (n=2).

Представлено макро- и микроскопическое описание удаленных метастазов для каждой из первичных локализаций опухоли. В отличие от первичного рака поджелудочной железы, во всех случаях вторичных поражений отсутствовали периневральная инвазия, распространение за пределы поджелудочной железы и поражение регионарных лимфатических узлов. Во всех случаях выполнена радикальная резекция (R0). Для подтверждения диагноза вторичного поражения поджелудочной железы и дифференциально-диагностического диагноза во всех случаях было проведено иммуногистохимическое исследование.

Заключение. При метастатическом поражении поджелудочной железы необходимо тщательно учитывать множество факторов: тип первичного рака, его биологический потенциал, клиническое течение заболевания и общее состояние пациента, наличие у него первично-множественных процессов и длительность безрецидивного периода. При правильном отборе пациентов ни один тип рака не является противопоказанием к хирургическому лечению. У пациентов с локальным метастазированием в поджелудочную железу и при отсутствии у них метастазов других локализаций можно запланировать комбинированный подход с резекцией поджелудочной железы и подбором доступной и эффективной системной терапии. 

Ключевые слова:вторичные опухоли поджелудочной железы; метастазы в поджелудочную железу; хирургическое лечение метастазов в поджелудочной железе; метастазы почечно-клеточного рака; метастазы рака молочной железы; метастазы меланомы; метастазы колоректального рака; метастазы рака легкого; метастазы рака яичника

Изолированные метастазы в поджелудочную железу (ПЖ) - крайне редкая патология с частотой встречаемости менее 2% всех злокачественных опухолей железы [1]. При этом данные по локализации первичной опухоли разнятся в зависимости от проведенного хирургического или патологоанатомического исследования [2]. Так, лидирующими первичными сайтами при аутопсийном исследовании являются легкие, опухоли желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и гемобластозы, а после проведенного хирургического лечения чаще обнаруживались метастазы рака почки, легкого и толстой кишки [3].

У большинства пациентов при обнаружении метастатического поражения ПЖ имеется распространенное системное заболевание, поэтому зачастую вторичные новообразования данной локализации не подлежат хирургическому лечению [4]. Поражения ПЖ в виде солитарных образований метастатического происхождения встречаются редко и могут представлять значительную клиническую, радиологическую и/или диагностическую проблему при дифференциальной диагностике с распространенной протоковой аденокарциномой (ПАК) или другими первичными гистотипами опухоли [2].

По аналогии с хирургическим лечением первичных опухолей ПЖ хирургическое вмешательство при солитарных метастазах новообразований других первичных локализаций в железу возможно только при отсутствии одновременно отдаленных метастазов других локализаций. При этом целью хирургического лечения является достижение резекции R0, поскольку нерадикальность операции и наличие признаков отдаленного распространения ассоциированы с плохой долгосрочной выживаемостью пациентов [5, 6].

Материал и методы

Приводим клинические наблюдения больных с вторичными опухолями ПЖ, получивших хирургическое лечение в период с 2007 по 2023 г. в различных учреждениях г. Москвы.

Хирургическое лечение по поводу вторичных опухолей ПЖ проведено в 20 случаях, что составило около 2% всех выполненных резекций по поводу неопластического процесса (987 хирургических пособий в равном объеме). Данные приведены в табл. 1.

Среди приведенных нами случаев почечно-клеточный рак (ПКР) был лидирующей первичной локализацией метастазов в ПЖ. В 19 случаях это были метахронные опухоли, в 1 случае - синхронный метастаз колоректального рака. Для ПКР и меланомы интервал от хирургического удаления первичной опухоли до обнаружения их метастазов в ПЖ был самым долгим и составил в среднем 134 мес. Для остальных типов опухолей интервал был существенно короче и составил в среднем 34 мес. В большинстве случаев лабораторное обследование больных, включая исследование онкомаркеров, таких как Са19-9 и РЭА, не выявило отклонений от нормы. В двух случаях при близком расположении опухоли к интрапанкреатическому отделу холедоха были отмечены симптомы билиарной обструкции, что и явилось поводом для обращения данных пациентов. В одном случае при метастазах меланомы у пациента на протяжении года отмечалось повышение уровня хромогранина А. При компьютерной томографии (КТ) обнаруженная опухоль имела значительное сходство с нейроэндокринной опухолью ПЖ (НЭО ПЖ). Оперативное лечение у данного пациента было предпринято в связи с резким подъемом уровня хромогранина А в сыворотке и увеличением размера опухоли при динамическом наблюдении.

Трудности в диагностике метастазов в ПЖ в основном связаны с тем, что вторичные опухоли зачастую имитируют первичные неоплазии, особенно метастазы ПКР. Так, при КТ-диагностике ПКР часто имеет вид гиперваскулярного, хорошо отграниченного от окружающей ткани ПЖ образования, которое напоминает первичные НЭО ПЖ. Именно поэтому во всех приведенных случаях был выставлен клинический диагноз "НЭО ПЖ". Все случаи метастазов меланомы были представлены беспигментными формами, что также в связи со схожестью признаков с НЭО ПЖ затрудняло их диагностику на дооперационном этапе. Метастаз колоректального рака в артериальную фазу контрастного усиления имел вид гипоэхогенного образования (рис. 1А-В).

В рамках предоперационного обследования во всех случаях предпринимались попытки дооперационной морфологической верификации образований посредством тонко- и толстоигольной трепанобиопсии. В большинстве наблюдений эти попытки носили множественный характер (среднее количество диагностических биопсий от 2 до 5 раз). Диагностическая эффективность достигнута только в 3 из 20 (15%) наблюдений. Все случаи удачных исследований представлены толстоигольными биоптатами. В результате были диагностированы метастазы ПКР, мелкоклеточного рака легкого, рака молочной железы и меланомы. Полученного материала было достаточно для проведения иммуногистохимического (ИГХ) исследования (рис. 2), при котором метастаз ПКР (рис. 2А, Б) состоит из крупных полигональных клеток со светлой цитоплазмой (см. рис. 2А), с диффузной положительной реакцией с CD10 в опухолевых клетках (см. рис. 2Б); метастаз мелкоклеточного рака легкого (рис. 2В, Г) представлен мелкими вытянутыми овальными и округлыми неопластическими клетками со скудной цитоплазмой вокруг неизмененных островков Лангерганса (см. рис. 2В), с диффузной положительной ядерной реакцией с TTF-1 в опухолевых клетках (см. рис. 2Г). Метастаз долькового рака молочной железы (рис. 2Д, Е) представлен группой атипичных полиморфных клеток солидного строения, без формирования железистых структур среди ацинарной ткани ПЖ (см. рис. 2Д) с диффузной ядерной реакцией с эстроген-рецептором (см. рис. 2Е). Метастаз беспигментной меланомы (рис. 2Ж, З) представлен солидной опухолью альвеолярного строения среди ацинарной ткани ПЖ (см. рис. 2Ж), с диффузной положительной реакцией с Melan-cocteil (см. рис. 2, З).

Эффективность и чувствительность данного метода определялась не типом опухоли, а локализацией опухолевого очага в железе. Тонкоигольные биоптаты были выполнены в 10 случаях, и во всех случаях были диагностически не информативны, а получаемый материал представлен слущенным эпителием и слизью.

Хирургическое лечение включало в себя проведение панкреатодуоденальной или дистальной резекции в зависимости от локализации опухолевого узла. У 12 пациентов были выполнены панкреатодуоденальные резекции, у 6 - дистальные резекции (см. рис. 3). При ПКР в 2 случаях выполнена энуклеация метастатического очага.

При макроскопическом исследовании полученных препаратов, в отличие от протоковой аденокарциномы, вторичные опухолевые узлы были четко отграничены от окружающей ткани и по консистенции не обладали каменистой плотностью. Однако под такое описание подходят и НЭО ПЖ. Во всех случаях опухоли были небольшого размера, не превышали 3,0 см, отсутствовали дегенеративные изменения. Макроскопическая картина метастазов ПКР практически не отличались от таковой при локализации опухоли в почке: опухоли были представлены узлами пестрого вида, желтовато-красноватого цвета. Следует отметить, что только вторичные опухоли почки в описанных нами случаях представлены мультицентричным характером, в то время как остальные образования имели солитарный вид (рис. 4).

При микроскопическом исследовании ПКР представлен в 6 случаях светлоклеточным ПКР и в 1 случае - рак из собирательных трубочек. Метастазы меланомы были представлены беспигментными эпителиоидно-клеточным и веретеновидно-клеточным вариантами. Метастазы рака молочной железы во всех случаях были представлены дольковым типом, колоректального рака - инвазивной колоректальной аденокарциномой низкой степени злокачественности, рака яичников - серозной папиллярной карциномой, рака легкого - мелкоклеточной нейроэндокринной карциномой (мелкоклеточным раком). В отличие от первичного рака ПЖ, во всех случаях вторичных поражений отсутствовали периневральная инвазия, распространение за пределы ПЖ и поражение регионарных лимфатических узлов. Во всех случаях выполнена радикальная резекция (R0).

Для подтверждения диагноза вторичного поражения ПЖ во всех случаях было проведено ИГХ-исследование с дифференциально-диагностической панелью, которая представлена в табл. 2.

Обсуждение

Хирургическое лечение по поводу вторичных опухолей ПЖ было проведено в 20 случаях, что составило около 2% всех резецированных новообразований этого органа, что согласуется с данными литературы. В представленной серии хирургического лечения вторичных новообразований ПЖ преимущественной первичной локализацией опухоли был ПКР, что также согласуется с имеющимися данными литературы [1].

Патогномоничные клинические симптомы не свойственны для вторичных опухолей ПЖ и, как правило, проявляются симптомами билиарной обструкции при близком расположении очага к билиарному дереву, болью, тошнотой. Данная симптоматика характерна и для первичной протоковой аденокарциномы, что затрудняет диагностику на дооперационном этапе. В приведенных случаях симптомы билиарной обструкции имелись в 2 случаях, в одном случае отмечено повышение уровня хромогранина А в сыворотке, что послужило поводом для обращения пациентов. В литературных источниках мы не нашли описания случаев с повышением хромогранина при метастатическом характере онкологического процесса [2, 3].

Следует отметить, что большинство пациентов на момент диагностики вторичных неоплазий ПЖ имеют внепанкреатические метастазы, и, следовательно, вероятность их хирургического лечения мала. Из-за редкости изолированных солитарных метастазов в ПЖ данные, определяющие тактику лечения при подобной патологии, немногочисленны [4].

Метастазэктомия с лечебной целью - стандартная практика лечения метастатических поражений печени, легкого или опухолей головного мозга [7]. О резекции метастатических опухолей ПЖ сообщалось лишь изредка, в основном в виде описаний случаев или небольших серий случаев, и их роль в улучшении выживаемости или качества жизни пациента четко не определена [2-4, 7-17].

Различные варианты хирургического пособия при олигометастатическом поражении ПЖ из опухолей других первичных локализаций - возможная лечебная опция при соблюдении принципов онкологического радикализма (отсутствие инструментально подтвержденного метастатического процесса других локализаций и признаков продолжения болезни при динамическом наблюдении).

Тип хирургического вмешательства является важным и одновременно спорным аспектом лечения метастазов ПЖ, в ряде случаев позволяющим продлить жизнь пациентов. Некоторые авторы выступают за стандартную радикальную резекцию ПЖ из-за риска рецидива [6]. Так, по данным Bassi и соавт., после атипичных резекций ПЖ в случаях метастазов ПКР частота рецидивов составила 29% [18]. Однако справедливости ради следует отметить, что это были единичные случаи и, учитывая высокую частоту множественных метастазов, возникновение рецидива в ПЖ скорее является проявлением невыявленного мультифокального поражения, чем неадекватного хирургического вмешательства [7]. В нашей серии наблюдений мультифокальность обнаружена только при светлоклеточном ПКР. При этом пациенту была выполнена дистальная резекция ПЖ с симультанной метастазэктомией из головки ПЖ. Согласно данным литературы, такой тип оперативного лечения радикально не отличается от метастазэктомии в печени или легких. В таком случае кажется разумным, что данный тип хирургического лечения может быть показан при изолированном и резектабельном метастазе в ПЖ.

Выбор стандартной или атипичной хирургической процедуры, вероятно, менее важен, чем точное выявление множественных поражений ПЖ. Именно поэтому при небольших размерах опухолей рекомендуются тщательная мануальная пальпация и интраоперационное УЗИ для исключения мультифокальности процесса. Интраоперационное УЗИ играет ключевую роль: оно не только повышает точность обнаружения всех узлов поджелудочной железы, но и определяет взаимосвязь опухолевого узла с главным протоком ПЖ, позволяя выбрать оптимальную хирургическую процедуру.

В отличие от первичного рака ПЖ, радикальность при вторичных опухолях достигает 100% [19]. В приведенных клинических примерах у всех пациентов достигнута радикальная резекция. Также остается дискутабельным вопрос относительно выполнения лимфодиссекции и ее объема. Согласно данным литературы, польза от проведения лимфаденэктомии весьма спорна, поскольку в нескольких обзорах сообщалось об отсутствии поражения лимфатических узлов [20]. С другой стороны, имеются данные о вовлечении парапанкреатических лимфатических узлов примерно в 30% случаев [2]. Поэтому, вероятно, в каждом случае следует выбирать хирургический объем индивидуально, чтобы обеспечить адекватные края резекции и максимальную сохранность ткани ПЖ. При этом требуемый объем лимфодиссекции остается предметом дискуссии. В приведенных нами случаях поражение лимфатических узлов отсутствовало.

Очень важным при дифференциальной диагностике метастатического поражения остается тщательный сбор анамнеза у пациентов, поскольку вторичное поражение ПЖ может возникать спустя многие годы и даже десятки лет. Так, по нашим данным, метастазы встречались как от синхронного поражения, так и с интервалом в 134 мес. Учитывая схожесть радиологических данных первичных и вторичных опухолей, а также клиническую симптоматику, на морфологическое исследование направляется первичное злокачественное новообразование ПЖ. Поэтому для дифференциальной диагностики между первичными опухолями ПЖ и метастазами опухолей из других органов типов требуется обязательное проведение ИГХ-исследования. Оптимальным является проведение параллельного ИГХ-исследования и метастазов, и первичной опухоли, что позволит избежать диагностических ошибок, в частности в случаях возникновения у пациентов множественных новообразований (синхронных или метахронных).

Заключение

Следует отметить, что при метастатическом поражении ПЖ необходимо тщательно учитывать множество факторов: тип первичного рака, его биологический потенциал, клиническое течение заболевания и общее состояние пациента, наличие у него первично-множественных процессов и длительность безрецидивного периода. Однако при правильном отборе пациентов ни один тип рака не является противопоказанием к хирургическому лечению. В конечном итоге для пациентов с локальным метастазированием в ПЖ и при отсутствии у них метастазов других локализаций можно запланировать комбинированный подход с резекцией ПЖ и подбором доступной и эффективной системной терапии.

Литература

1.     Sweeney A.D., Wu M.F., Hilsenbeck S.G., Brunicardi F.C., Fisher W.E. Value of pancreatic resection for cancer metastatic to the pancreas // J. Surg. Res. 2009. Vol. 156, N 2. P. 189-198.

2.     Reddy S., Wolfgang C.L. The role of surgery in the management of isolated metastases to the pancreas // Lancet Oncol. 2009. Vol. 10, N 3. P. 287-293.

3.     Сетдикова Г.Р., Паклина О.В., Ротин Д.Л. Вторичные опухоли поджелудочной железы: описание случаев и обзор литературы // Злокачественные опухоли. 2014. № 2. С. 11-23.

4.     Mourra N., Arrive L., Balladur P., Flejou J.-F., Tiret E., Paye F. Isolated metastatic tumors to the pancreas: Hôpital St-Antoine experience // Pancreas. 2010. Vol. 39, N 5. P. 577-580.

5.     Bilimoria K.Y., Talamonti M.S., Sener S.F. et al. Effect of hospital volume on margin status after pancreaticoduodenectomy for cancer // J. Am. Coll. Surg. 2008. Vol. 207. P. 510-519.

6.     Winter J.M., Cameron J.L., Campbell K.A. et al. 1423 pancreaticoduodenectomies for pancreatic cancer: a single-institution experience // J. Gastrointest. Surg. 2006. Vol. 10. P. 1199-1210.

7.     Sperti C., Pasquali C., Liessi G., Pinciroli L., Decet G., Pedrazzoli S. Pancreatic resection for metastatic tumors to the pancreas // J. Surg. Oncol. 2003. Vol. 83, N 3. P. 161-166.

8.     Nakamura E., Shimizu M., Itoh T., Manabe T. Secondary tumors of the pancreas: clinicopathological study of 103 autopsy cases of Japanese patients // Pathol. Int. 2001. Vol. 51, N 9. P. 686-690.

9.     Sweeney A.D., Fisher W.E., Wu M.F., Hilsenbeck S.G., Brunicardi F.C. Value of pancreatic resection for cancer metastatic to the pancreas // J. Surg. Res. 2010. Vol. 160, N 2. P. 268-276.

10. Yazbek T., Gayet B. The place of enucleation and enucleo-resection in the treatment of pancreatic metastasis of renal cell carcinoma // JOP. 2012. Vol. 13, N 4. P. 433-438.

11. Дронов А.И., Земсков С.В., Крючина Е.А., Бакунец П.П. Резекционные методы лечения вторичных опухолевых поражений поджелудочной железы // Хирургия. Восточная Европа. 2014. Т. 2, № 10. С. 133-140.

12. Adler H., Redmond C.E., Heneghan H.M., Swan N., Maguire D., Traynor O. et al. Pancreatectomy for metastatic disease: a systematic review // Eur. J. Surg. Oncol. 2014. Vol. 40, N 4. P. 379-386.

13. Fragulidis G.P., Vezakis A., Chondrogiannis K., Mellou A., Melemeni A., Polydorou A. Clinical presentation and management of gastro-intestinal and pancreatic secondary metastatic tumors // J. BUON. 2015. Vol. 20, N 4. P. 1009-1014.

14. Davidson M., Olsen R.J., Ewton A.A., Robbins R.J. Pancreas metastases from papillary thyroid carcinoma: a review of the literature // Endocr. Pract. 2017. Vol. 23, N 12. P. 1425-1429.

15. Пронина Г.М., Быстровская Е.В., Коваленко Д.Д., Носкова К.К., Сетдикова Г.Р. Возможности эндо-УЗИ в диагностике метастатического поражения поджелудочной железы // Анналы хирургической гепатологии. 2019. Т. 24, № 1. С. 17-26.

16. Chikhladze S., Lederer A.K., Kühlbrey C.M., Hipp J., Sick O., Fichtner-Feigl S. et al. Curative-intent pancreas resection for pancreatic metastases: surgical and oncological results // Clin. Exp. Metastasis. 2020. Vol. 37, N 2. P. 313-324.

17. Михетько А.А., Ивко О.В. Цитоморфологическая диагностика метастатических поражений поджелудочной железы // Практическая онкология. 2020. Т. 21, № 2. С. 136-144.

18. Bassi C., Butturini G., Falconi M., Sargenti M., Mantovani W., Pederzoli P. High recurrence rate after atypical resection for pancreatic metastases from renal cell carcinoma // Br. J. Surg. 2003. Vol. 90, N 5. P. 555-559.

19. Strobel O., Hackert T., Hartwig W., Bergmann F., Hinz U., Wente M.N. et al. Survival data justifies resection for pancreatic metastases // Ann. Surg. Oncol. 2009. Vol. 16, N 12. P. 3340-3349.

20. Sellner F., Thalhammer S., Klimpfinger M. Tumour evolution and seed and soil mechanism in pancreatic metastases of renal cell carcinoma // Cancers. 2021. Vol. 13. P. 1342.