Эффективность препарата Галавит® в профилактике развития послеоперационных гнойно-септических осложнений у хирургических пациентов с несколькими конкурирующими заболеваниями, включая сахарный диабет 2-го типа
Резюме
Цель - оценить эффективность препарата Галавит® в
профилактике послеоперационных гнойно-септических осложнений у пациентов с
сахарным диабетом 2-го типа и одним конкурирующим заболеванием или более.
Материал и методы. Сравнительное
нерандомизированное одноцентровое исследование включало 60 хирургических
пациентов, страдающих сахарным диабетом и еще одним конкурирующим заболеванием
и более. Пациенты были распределены на 2 группы: 1-я группа (n=30)
получала Галавит® внутримышечно по 100 мг 10 дней, 2-я группа (n=30)
не получала Галавит®.
Результаты. Через 30 дней наблюдения был
зарегистрирован один случай гнойно-септического осложнения (флегмона предплечья
у пациента 2-й группы). Через 10 дней от включения в исследование по данным
иммунограммы в обеих группах произошло повышение CD3+, CD4+, CD19+, CD16+/56+,
CD3+/HLA-DR+, IgG и снижение ЦИК (р<0,05 по всем показателям). Анализ
динамики показателей иммунограммы показал статистически значимую разницу в
изменении уровня СD19+, CD3+/HLA-DR+, IgG и ЦИК у пациентов 1-й группы по
сравнению со 2-й группой (все р<0,05). Сравнение длительности
госпитализации между группами показало сокращение числа койко-дней в 1-й группе
(4,3±4,01 против 16,37±10,55 дней во 2-й группе, р<0,05). За время
наблюдения в 1-й группе не было зарегистрировано ни одного нежелательного
явления.
Заключение. Препарат Галавит® стимулирует
Т- и В-клеточный иммунитет, повышает активность Т-лимфоцитов, Т-хелперов,
В-лимфоцитов, натуральных киллеров, активированных лимфоцитов и уровень
иммуноглобулина G у хирургических пациентов. Препарат снижает выраженность
инфекционного процесса, что было подтверждено меньшим уровнем ЦИК после
введения препарата Галавит®. Применение препарата Галавит® у пациентов до
проведения хирургического вмешательства позволяет сократить сроки
госпитализации при высокой степени безопасности.
Ключевые слова:гнойно-септические осложнения; сахарный диабет; иммуномодуляторы; Галавит®; аминодигидрофталазиндион натрия
Финансирование. Исследование не
имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Автор заявляет об
отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Лесовик В.С.
Эффективность препарата Галавит® в профилактике развития послеоперационных
гнойно-септических осложнений у хирургических пациентов с несколькими
конкурирующими заболеваниями, включая сахарный диабет 2-го типа // Клиническая
и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. 2023. Т.
11, № 4. С. 83-89. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-1198-2023-11-4-83-89
По данным Всемирной
организации здравоохранения, ежегодно в стационарных и амбулаторных условиях в
Российской Федерации (РФ) проводится около 9 млн операций. Эта величина
остается постоянной в течение почти 20 лет, за исключением снижения за
последние 3 года, что, вероятно, связано с пандемией COVID-19
[1].
Несмотря на совершенствование медицинских
хирургических технологий, не теряет своей актуальности проблема развития
гнойно-септических осложнений, которая может колебаться в зависимости от
профиля хирургического отделения. Так, при проведении хирургических манипуляций
на позвоночнике раневая инфекция регистрируется у 0,5-18% пациентов, при
протезировании тазобедренного сустава - у 2%, при операциях на голове и шее - у
0,4% [2-4]. В отделениях торакальной хирургии частота инфекций отмечается
примерно у 6% пациентов [5]. Даже при проведении так называемых "чистых
операций" у 1,5-6,9% кардиохирургических пациентов диагностируется инфекция
области хирургического вмешательства [5]. Развитие послеоперационных осложнений
приводит к увеличению продолжительности лечения, большим затратам на проведение
терапии, удлиняет период нетрудоспособности, а также утяжеляет прогноз течения
заболевания.
В условиях риска развития гнойных осложнений,
несомненно, представляет важность выявление факторов, влияющих на частоту
инфекций, и их коррекция. Метаанализ исследований факторов риска развития
инфекции области хирургического вмешательства показал, что основными факторами
являются сахарный диабет (СД), ожирение, гипертензия, продолжительность
операции более 3 ч и переливание крови. Причем из них СД имеет наибольшее
влияние, его наличие увеличивает риск развития гнойных осложнений в 3 раза [4].
Часть факторов, таких как гипергликемия, нарушение питания, депрессия, курение
и употребление алкоголя, необходимо корректировать еще на дооперационном этапе
[6]. Значимость проблемы наличия СД среди хирургических пациентов связана с его
широкой распространенностью. Заболеваемость СД на территории РФ, по состоянию
на 2023 г., составила 4,58 млн человек (около 3% населения) [7]. Пик
заболеваемости СД приходится на возраст 65-69 лет [8].
Известно, что у пациентов с СД увеличивается
риск развития осложнений в послеоперационном периоде, в частности риск
присоединения инфекции [9]. При проведении хирургического вмешательства в
данной когорте пациентов возможно замедление процесса заживления операционной
раны. В клинических исследованиях показано, что при наличии СД развитие
грануляций в области раны происходит в более поздние сроки [10]. Отсутствие
компенсации углеводного обмена и гипергликемия приводят к нарушению локального
кровотока в области операционного вмешательства, снижению ангиогенеза,
нарушению процессов адгезии, хемотаксиса и фагоцитоза у нейтрофилов [11, 12].
Кроме того, у пациентов с СД имеется исходный вторичный иммунодефицит, а при
развитии гнойных осложнений иммунный ответ развивается недостаточно полно [10].
По данным крупномасштабных исследований, диабет и сосудистые осложнения были
связаны с самыми высокими показателями инфицирования в области хирургического вмешательства
[11].
Хирургическая патология и манипуляции
сопровождаются развитием вторичного иммунодефицита, по данным некоторых
исследований, достигающего средней степени тяжести. В основном страдает и
Т-клеточный компонент иммунного ответа, развивается Т-лимфопения, снижается
количество CD3- и CD4-клеток [13]. При обследовании состояния предоперационного
иммунитета пациентов кардиохирургического отделения иммунодефицит разной
выраженности был обнаружен у всех больных [14]. У 42-67% был выявлен дефицит натуральных
киллеров (NK) [14]. Такой дисбаланс иммунной системы является предиктором
присоединения инфекционного воспаления.
Некоторые уже имеющиеся у пациента на момент
операции хронические заболевания и препараты для их терапии способствуют
развитию фонового иммунодефицитного состояния. При их сочетании с СД
увеличивается вероятность развития воспалительных осложнений при операционных
вмешательствах [3]. По данным крупномасштабных исследований, комбинация диабета
и сосудистых заболеваний была связана с самой высокой частотой инфицирования
зоны хирургического вмешательства [15].
Таким образом, в условиях угрозы развития
гнойно-воспалительных осложнений в послеоперационном периоде имеется
необходимость в наличии эффективных и безопасных иммуномодулирующих препаратов.
Лекарственный препарат Галавит®
(аминодигидрофталазиндион натрия) относится к группе иммунотропных
лекарственных средств синтетического происхождения. Активным действующим
веществом служит натриевая соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. Механизм
действия препарата связан с регуляцией активности моноцитов, макрофагов,
нейтрофилов, натуральных киллеров. Галавит® нормализует фагоцитарную
активность моноцитов/макрофагов, бактерицидную активность нейтрофилов и
цитотоксическую активность NK, повышает функциональную активность (аффинитет)
антител, опосредованно регулирует выработку эндогенных интерферонов α и γ клетками-продуцентами.
При воспалительных заболеваниях препарат повышает резистентность организма к
инфекционным заболеваниям бактериальной, вирусной и грибковой этиологии. В
ранее проведенных исследованиях было продемонстрировано положительное влияние
Галавита® на течение гнойно-воспалительных осложнений у хирургических пациентов
разного профиля. Так, включение препарата в состав комплексной терапии
приводило к более быстрой нормализации температуры тела, уменьшению болевого
синдрома и явлений интоксикации организма, ускорению репаративных процессов и
заживления послеоперационных ран, уменьшению гнойного отделяемого из области
дренажей и ран. Кроме этого, по данным метаанализа клинических исследований (n=721)
применение Галавита® снижало частоту послеоперационных гнойно-воспалительных
осложнений в 2 раза, а относительный риск развития осложнений - на 57% при
неотложных и на 71% при плановых хирургических вмешательствах. Кроме того, в 2
раза снижалась летальность пациентов при проведении неотложных хирургических
вмешательств [16].
Цель - оценка эффективности препарата Галавит® в
профилактике послеоперационных гнойно-септических осложнений у пациентов с СД
2-го типа и одним конкурирующим заболеванием или более.
Материал и методы
Нами проведено сравнительное
нерандомизированное одноцентровое исследование, в которое были включены
пациенты хирургического профиля старше 18 лет, страдающие СД 2-го типа и
имеющие еще одно конкурирующее заболевание или более. Протокол исследования
соответствовал требованиям Хельсинкской декларации Всемирной медицинской
ассоциации (в редакции 2013 г.).
До включения в исследование все пациенты дали
письменное добровольное информированное согласие на участие. Включенные
пациенты были разделены на 2 группы: в 1-й группе, помимо основной терапии, был
назначен Галавит® внутримышечно по 100 мг 1 раз в день в течение 10 дней, во
2-й группе этот препарат не применяли. Наблюдение за пациентами продолжалось в
течение 30 дней.
При включении в исследование и на 10-й день
наблюдения проводился иммунологический анализ крови, включавший Т-лимфоциты
(CD3+), Т-хелперы (CD4+), В-лимфоциты (CD19+), натуральные киллеры (NK-клетки,
CD16+/CD56+), активированные лимфоциты (CD3+/HLA-DR+), циркулирующие иммунные
комплексы (ЦИК), иммуноглобулины М (IgM) и G (IgG). Дополнительно проводился бактериологический
анализ патологического материала для определения возбудителя заболевания и его
чувствительности к антибактериальным препаратам. По решению врача-исследователя
при наличии показаний и/или для оценки конечных точек исследования назначалось
инструментальное обследование.
Первичная конечная точка включала количество
пациентов в каждой группе с зарегистрированными гнойно-септическими
осложнениями, развившимися в течение 30 дней. Вторичными конечными точками были
количество койко-дней и изменение показателей иммунограммы в каждой группе. У
пациентов 1-й группы была проведена оценка безопасности препарата Галавит®.
При статистической обработке использовались показатели описательной статистики. Качественные данные были представлены в виде абсолютного числа и долей (%). Статистический анализ качественных переменных проводился с помощью критерия χ2 Пирсона и точного критерия Фишера.
Количественные переменные были представлены средним арифметическим, стандартным отклонением. Оценка распределения производилась по критерию Шапиро-Уилка. В зависимости от распределения использовались критерии Стьюдента, Уилкоксона, Манна-Уитни, Краскела-Уоллиса. Достоверный уровень статистической значимости (р) составлял 0,05.
Результаты
В исследовании приняли участие 60 пациентов, соответствующих критериям включения/невключения, по 30 человек в каждой группе, проходивших лечение в Клинической больнице № 85 г. Москвы в 2021-2022 гг. Все включенные субъекты закончили исследование без выбываний и замен. Исходные характеристики участников обеих групп на момент включения представлены в табл. 1. Пациенты 2-й группы были старше, обе группы были сопоставимы по половому составу, сопутствующей патологии и оперативным вмешательствам в анамнезе. Все пациенты страдали СД 2-го типа, сопутствующая патология наиболее часто была представлена облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей и гипертонической болезнью. Среди оперативных вмешательств в анамнезе чаще встречались коронарография и аортокоронарное шунтирование.
Исходные данные лабораторных анализов (уровень глюкозы крови, иммунограмма) также не имели статистических различий между группами (р>0,05) (табл. 2).
У пациентов обеих групп, у которых был проведен бактериологический анализ, чаще отмечалась контаминация несколькими возбудителями, чувствительными к ампициллину+сульбактаму, ванкомицину и цефтриаксону.
Всем пациентам был проведен один из трех видов оперативного вмешательства: реваскуляризация периферических артерий, ампутация/экзартикуляция конечности или хирургическая обработка ран, частота каждого вмешательства была одинаковой в обеих группах (р>0,05) (табл. 3).
По окончанию исследования был зарегистрирован только один случай гнойно-септического осложнения в виде флегмоны предплечья и сепсиса у пациента 2-й группы. Таким образом, анализ первичной конечной точки оказался нецелесообразным в связи с малым количеством зарегистрированных гнойно-септических осложнений.
Через 10 дней от включения в исследование в иммунограммах обеих групп по сравнению с исходным значением статистически значимо повысились уровни CD3+, CD4+, CD19+, CD16+/56+, CD3+/HLA-DR+, IgG, снизилось количество ЦИК (р<0,05 по всем показателям).
При сравнении результатов иммунограммы в динамике между группами выявлено, что в 1-й группе уровни CD19+, CD3+/HLA-DR+, IgG были статистически значимо выше, а уровень ЦИК - ниже по сравнению со 2-й группой (все р<0,05) (табл. 4).
Анализ данных динамики показателей иммунограммы выявил статистически значимую разницу в изменении уровня CD4+, СD19+, CD16+/ CD56+, CD3+/HLA-DR+ и IgG у пациентов 1-й группы по сравнению со 2-й группой (все р<0,05).
Сравнение длительности госпитализации между группами показало сокращение числа койко-дней в 1-й группе (4,3±4,01 против 16,37±10,55 дней во 2-й группе, р<0,05).
За время наблюдения в 1-й группе не было зарегистрировано ни одного нежелательного явления.
Обсуждение
Данное нерандомизированное открытое клиническое исследование было проведено с целью изучения влияния препарата Галавит® у хирургических пациентов с СД и другими соматическими заболеваниями в анамнезе. После проведения оперативного лечения положительные изменения иммунного статуса отмечались у всех пациентов, вне зависимости от полученной терапии, но включение иммуномодулятора привело к большей стимуляции защитных функций организма. Применение препарата Галавит® стимулировало Т- и В-клеточный иммунитет. У пациентов, получивших препарат, было отмечено повышение активности Т-лимфоцитов, Т-хелперов, В-лимфоцитов, натуральных киллеров, активированных лимфоцитов и уровня иммуноглобулина G. Стимуляция иммунной системы сопровождалась снижением выраженности инфекционного процесса, что было подтверждено меньшим уровнем ЦИК после введения Галавита®. Применение Галавита® у пациентов до проведения хирургического вмешательства позволило значительно сократить сроки госпитализации, при этом не было зарегистрировано ни одного случая побочного действия препарата.
В ранее проведенных исследованиях было показано, что наибольший иммуномодулирующий и клинический эффект Галавита® проявляется при более тяжелой хирургической патологии. Так, в ранее проведенных исследованиях Галавит® применялся при хирургическом лечении более тяжелых патологий брюшной полости (панкреонекроза, перитонита) и результаты подтвердили способность препарата нормализовать иммунный ответ даже при тяжелой хирургической патологии. Среди пациентов нашего исследования не было ни одного человека с тяжелым общим состоянием на момент включения. Все пациенты госпитализировались в плановом порядке. Поэтому сравнить выраженность иммуномодулирующего эффекта Галавита® у более легких и тяжелых пациентов не представляется возможным. Однако в предыдущем исследовании была оценена эффективность препарата Галавит® у пациентов с разлитым гнойным аппендикулярным перитонитом и деструктивным панкреатитом, патологиями - при которых состояние, несомненно, оценивается как тяжелое. Результаты наблюдения подтвердили способность препарата нормализовать иммунный ответ даже при тяжелой хирургической патологии [17, 18].
По данным нашего исследования, начало применения иммуномодулятора Галавит® на дооперационном этапе обеспечивает хороший иммуностимулирующий эффект в послеоперационном периоде. С учетом существующего базисного иммунодефицита у пациентов хирургического профиля коррекция иммунного статуса поможет избежать осложнений после проведенной операции.
В открытых источниках нами не было найдено публикаций о применении иммуномодуляторов у хирургических пациентов, страдающих несколькими соматическими заболеваниями, включая СД. В основном в исследованиях больных СД изучается эффективность иммуномодуляторов при хирургическом лечении диабетической стопы. Наше же исследование включает пациентов с множественной соматической патологией, включая СД, которым требуются хирургические вмешательства по большому числу показаний.
Заключение
Таким образом, включение иммуномодулятора Галавит® в схему терапии пациентов с сочетанной соматической патологией, включая СД, которым планируется хирургическое вмешательство, улучшает иммунологические показатели в виде увеличения CD19+, CD3+/HLA-DR+, IgG в 1,5-4 раза, снижения ЦИК более чем на 20%, что привело к коррекции иммунодефицита, и уменьшает длительность госпитализации с 16 до 4 дней.
Ограничения исследования. Отсутствие рандомизации и небольшая выборка, которая не позволила выявить достаточное количество случаев дополнительных гнойно-септических осложнений. Дополнительным фактором, повлиявшим на низкое количество осложнений, являлось проведение у пациентов преимущественно рентгенэндоваскулярных операций, которые относятся к "чистым" оперативным вмешательствам.
Литература
1. Европейский портал информации здравоохранения. Число хирургических процедур в стационарах в год. URL: https://gateway.euro.who.int/ru/indicators/hfa_539-6031-total-number-of-inpatient-surgical-procedures-per-year/visualizations/#id=19634
2. Карчалова А.М., Бейсенов Б.Б., Жанайдаров Ж.С. и др. Факторы риска и лечение гнойно-воспалительных осложнений в спинальной хирургии: литературный обзор // Вестник Казахского Национального медицинского университета. 2021. № 4. С. 364-371.
3. Al-Qurayshi Z., Walsh J., Owen S. et al. Surgical site infection in head and neck surgery: a national perspective // Otolaryngol. Head Neck Surg. 2019. Vol. 161, N 1. P. 52-62. DOI: https://doi.org/10.1177/0194599819832858
4. Terentyev A.M. Effect of comorbidity on the nature and frequency of postsurgical complications in hip replacement // Medicine and Physical Education: Science and Practice. 2021. Vol. 12. P. 16-21. DOI: https://doi.org/10.20310/2658-7688-2021-3-4(12)-16-21
5. Шевченко Ю.Л., Сусов Р.П. Послеоперационные инфекционно-воспалительные осложнения в кардиоторакальной хирургии // Вестник Национального медико-хирургического Центра им. НИ Пирогова. 2022. Т. 17, № 1. С. 84-89.
6. Степин А.В. Модифицируемые факторы риска и современные подходы к профилактике инфекции области хирургического вмешательства в кардиохирургии // Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. 2022. Т. 10, № 2 (36). С. 126-133. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-1198-2022-10-2-126-133
7. Диарегистр. Распространенность СД 2 типа в РФ на 01.01.2023. URL: https://sd.diaregistry.ru/content/o-proekte.html#content
8. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. и др. Эпидемиологические характеристики сахарного диабета в Российской Федерации: клинико-статистический анализ по данным регистра сахарного диабета на 01.01. 2021 // Сахарный диабет. 2021. Т. 24, № 3. С. 204-221. DOI: https://doi.org/10.14341/DM12759
9. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю. (ред.). Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 10-й выпуск // Сахарный диабет. 2022. Т. 24, № 1S. С. 1-148. DOI: https://doi.org/10.14341/DM12802
10. Гололобов А.М., Мельников В.В., Топчиев М.А. и др. Стимуляция репаративных процессов при лечении гнойных ран у больных сахарным диабетом // Таврический медико-биологический вестник. 2019. Т. 22, № 1. С. 22-29.
11. Tan D.J.H., Yaow C.Y.L., Mok H.T. et al. The influence of diabetes on postoperative complications following colorectal surgery // Tech. Coloproctol. 2021. Vol. 25, N 3. P. 267-278. DOI: https://doi.org/10.1007/s10151-020-02373-9
12. Brem H., Tomic-Canic M. Cellular and molecular basis of wound healing in diabetes // J. Clin. Invest. 2007. Vol. 117, N 5. P. 1219-1222. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI32169
13. Майоров В.М., Дундаров З.А., Адамович Д.М. Иммунный статус пациентов, оперированных по поводу некротического парапанкреатита в стадии септической секвестрации // Актуальные проблемы гепатопанкреатобилиарной хирургии. 2017. С. 205-206.
14. Шумаков В.И., Сускова В.С., Емец В.И. и др. Тактика иммунодиагностики и иммунокоррекции на разных этапах лечения больных при операциях на сердце // Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2006. № 4. С. 55-62.
15. Dombrowski M., Murawski C. D., Yasui Y. et al. Medical comorbidities increase the rate of surgical site infection in primary Achilles tendon repair // Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2019. Vol. 27, N 9. P. 2840-2851.
16. Черноусов Ф.А., Винницкий Л.И. Профилактика послеоперационных осложнений с применением иммуномодулятора Галавита: метаанализ исследований // Consilium Medicum. 2012. № 2. С. 25-31.
17. Черданцев Д.В., Винник Ю.С., Первова О.В. Коррекция синдрома системной воспалительной реакции при распространенном гнойном перитоните // Сибирское медицинское обозрение. 2009. Т. 60, № 6. С. 27-32.
18. Черданцев Д.В., Первова О.В., Миллер С.В. и др. Новый способ коррекции иммунологических нарушений у больных деструктивным панкреатитом // Вестник хирургической гастроэнтерологии. 2007. № 2. С. 55-59.